適用外使用・適応外使用の実務判断と説明

適用外使用・適応外使用の基礎知識と核心ガイド

適用外使用と適応外使用の意味

「適用外使用」と「適応外使用」は、医療現場、学会資料、行政通知、論文などで混在して用いられますが、通常は同じ概念を指します。一般には、医薬品の製造販売承認において定められた効能・効果、用法・用量、投与対象、投与経路などの範囲を超えて使用することを意味します。行政文書では「適応外使用」「適応外薬」という表記が多くみられます。
重要なのは、適応外使用が「未承認薬の使用」そのものではない点です。国内で承認され、流通している医薬品であっても、添付文書の記載にない疾患へ投与したり、承認された上限を超える用量で使用したり、承認対象外の年齢層へ使用したりすれば、原則として適応外使用に該当します。一方、未承認薬は、国内で当該医薬品自体が承認されていない、または国内未承認の製剤・規格である場合を指し、制度上の論点が異なります。
医療用医薬品の承認内容は、添付文書の「効能又は効果」「用法及び用量」「特定の背景を有する患者に関する注意」「重要な基本的注意」などに反映されます。したがって、適応外かどうかの一次確認は、記憶や慣習だけに頼らず、当該時点で有効な電子添付文書で行う必要があります。PMDAの医療用医薬品添付文書等情報検索では、販売名・一般名などから添付文書、患者向医薬品ガイド、インタビューフォーム、医薬品リスク管理計画を検索できます。PMDA 医療用医薬品 添付文書等情報検索

参考）医療用医薬品 添付文書等情報検索
臨床上、適応外使用が検討される背景には、希少疾患、小児、高齢者、妊産婦、重症例、救命目的、既存治療への不応・不耐容などがあります。これらの領域では、承認取得のための大規模臨床試験が実施しにくく、診療ガイドラインや国内外の臨床経験が先行することがあります。ただし、「よく使われている」「以前から院内で使っている」という事情だけで適切性が担保されるわけではありません。患者固有の利益と不利益、代替手段、根拠の確からしさを個別に評価する必要があります。

承認・保険診療・救済制度の整理

適応外使用を扱う際には、薬事承認、保険診療、医薬品副作用被害救済制度を同一視しないことが不可欠です。薬事承認は、医薬品医療機器等法に基づき、特定の効能・効果および用法・用量について品質、有効性、安全性が審査された範囲です。保険診療での取扱いは診療報酬制度上の問題であり、薬事承認の範囲と常に完全に一致するとは限りません。
保険診療における医薬品の取扱いは、原則として厚生労働大臣が承認した効能・効果、用法・用量に基づきます。他方で、再審査等を終えた医薬品が薬理作用に基づいて処方され、学術的に妥当と認められる場合には、いわゆる昭和55年通知に基づく保険審査上の取扱いが問題となり得ます。個別の算定可否は、薬剤、適応、根拠、通知、地域審査の状況などに左右されるため、「適応外なら一律に全額自費」「適応外でも一律に保険請求可能」とは断定できません。

参考）https://kouseikyoku.mhlw.go.jp/tokaihokuriku/iryo_hoken/santei/000076049.pdf

項目	基準・内容	備考
薬事承認	添付文書に示される効能・効果、用法・用量などの範囲	適応外かどうかはまず添付文書で確認する
保険診療	原則は承認された効能・効果等に基づく	通知、公知申請、医学的根拠などで例外的な取扱いがあり得る
公知申請	公表文献やガイドライン等から医学薬学上の公知性を評価する承認申請の仕組み	事前評価終了後、承認を待たず保険適用となる取扱いがある
副作用被害救済	適正使用による健康被害を救済する制度	適応外使用は原則対象外だが、一定の根拠に基づく広く行われる使用は個別判断となる
診療記録	適応外使用を選ぶ医学的理由、説明・同意、経過を記載する	安全管理、監査対応、チーム医療のために重要

公知申請に係る事前評価が終了した医薬品では、追加予定の効能・効果または用法・用量について、薬事承認前であっても保険適用となる取扱いがあります。処方時には、単に「公知申請中」という情報だけで判断せず、対象となる成分、製品、効能・効果、用法・用量、適用開始日、後発医薬品への適用状況まで通知本文で確認することが必要です。

参考）保険適用される公知申請品目に関する情報について
また、医薬品副作用被害救済制度は、適正な使用による健康被害を対象とする制度です。厚生労働省は、ガイドラインへの記載など一定のエビデンスに基づいて医療現場で広く行われている場合を除き、適応外使用は救済対象外となり得ることを示しています。患者説明では「必ず救済されない」と一般化するのではなく、当該使用の根拠、対象除外医薬品の該当性、個別の審査があり得ることを踏まえて、制度上の不確実性を正確に伝える姿勢が求められます。

参考）https://www.mhlw.go.jp/content/000851755.pdf
PMDA 保険適用される公知申請品目に関する情報

適応外使用を検討する実務手順

適応外使用の可否は、処方医のみで即断するのではなく、患者の臨床状況、エビデンス、院内ルール、保険請求上の扱い、安全管理を一連のプロセスとして確認します。特に高リスク薬、侵襲性の高い投与法、小児・妊産婦・臓器障害患者への投与、長期投与、既存の標準治療を変更する場面では、薬剤部や関連診療科を含む多職種での検討が有用です。

• 電子添付文書を確認し、どの要素が承認範囲から外れるのかを特定する
• 国内診療ガイドライン、学会声明、質の高い系統的レビュー、無作為化比較試験、信頼できる観察研究を順に確認する
• 患者に対する期待利益、主な有害事象、投与中止基準、モニタリング項目を具体化する
• 添付文書内使用、他の適応外治療、非薬物療法、治験・臨床研究への参加可能性などの代替案を検討する
• 院内の薬事委員会、適応外使用審査、倫理審査、薬剤部照会などの手順を確認する
• 保険請求の根拠、必要となる診療報酬明細書の記載、通知・疑義解釈・審査情報を確認する
• 説明内容、患者の質問、同意の有無、選択理由、投与後の評価を診療録に残す

エビデンスの評価では、「論文が1本ある」ことと「臨床導入が正当化できる」ことを区別します。対象患者が自院の患者と近いか、比較対象は妥当か、評価項目に患者にとって意味のある転帰が含まれるか、重篤な有害事象が十分に評価されているか、実臨床で再現可能な投与法かを検討します。症例報告や小規模後ろ向き研究しかない場合は、根拠の限界を明示し、期待利益を過大評価しないことが重要です。
例えば、ある薬剤が成人の疾患Aには承認されているものの、小児の疾患Aに対する使用が添付文書に記載されていない場合、小児投与は適応外使用になり得ます。このとき、成人データをそのまま外挿するのではなく、小児の薬物動態、臓器成熟、体重・体表面積換算、投与デバイス、長期安全性、代替治療の有無を評価し、必要に応じて小児科専門医・薬剤師との協議を行います。

患者説明と同意で伝えるべき内容

適応外使用における説明は、単に「添付文書にない使い方です」と告げて同意書へ署名を得る手続きではありません。患者または代諾者が、その治療を選ぶ合理性と不確実性を理解し、自身の価値観に照らして選択できるように支援するプロセスです。緊急性が高い場面では説明時間に制約がありますが、可能な範囲で説明内容を簡潔に整理し、事後の補足説明と記録を行います。
説明時には、第一に、当該使用が承認された効能・効果または用法・用量の範囲外である事実を明確にします。第二に、なぜその患者に使用を検討するのか、標準治療が使えない理由、既存治療への反応、予後、代替治療の有無を患者固有の状況に即して説明します。第三に、期待できる効果の程度と、それを支持する根拠の質を伝えます。「効果が期待される」と述べるだけでなく、確立度が高いのか、限定的な報告に基づくのかを区別することが大切です。
さらに、予測される副作用、重篤な有害事象、観察すべき症状、検査や通院の必要性、投与を中止または変更する基準も説明します。費用面では、保険適用の可否を確認したうえで、患者負担が変わり得る場合には事前に具体的な見通しを示します。副作用被害救済制度についても、適応外使用では対象とならない場合があること、ただし一定の条件下で個別に判断され得ることを、断定を避けながら説明します。

同意書を用いる場合でも、署名のみをもって説明義務が尽くされるわけではありません。診療録には、適応外となる内容、使用理由、提示した代替案、説明した主な利益・不利益、患者の理解度や質問、患者本人または代諾者の意思決定、同席者、説明日時を記載します。チーム内で同一の説明を再現でき、投与後に妥当性を振り返れる記録にすることが実務上の要点です。

安全管理と院内体制の整え方

適応外使用は、薬剤そのものの危険性だけでなく、用量設定、投与経路、適応患者の選定、相互作用、モニタリング不足によってリスクが高まります。そのため、実施する場合には「処方できるか」だけでなく、「安全に実施し、効果と有害事象を評価できるか」を確認しなければなりません。特に新規性の高い使用、重篤な有害事象が懸念される使用、院内で経験が乏しい使用では、開始前に運用を明文化することが望まれます。
院内体制としては、適応外使用の相談窓口を薬剤部または薬事委員会に設け、添付文書確認、文献検索、ガイドライン確認、保険情報確認、代替案の検討を支援する仕組みが有効です。高リスクの案件については、診療科内のカンファレンス、薬事委員会、倫理委員会などに付議する基準を設定すると、担当医の属人的な判断を減らせます。なお、診療としての適応外使用と、研究目的の介入を伴う臨床研究では、必要な倫理・研究手続きが異なるため、目的を混同しないことが重要です。
投与開始後は、あらかじめ設定した有効性指標と安全性指標を評価します。具体的には、症状、身体所見、検査値、画像、患者報告アウトカム、救急受診・入院の有無、用量変更・中止理由などを定期的に記録します。期待した利益が得られない場合、予測を超える毒性が出現した場合、より確立した標準治療が利用可能になった場合には、漫然と継続せず再評価します。
副作用または感染症の発生が疑われる場合には、適応内・適応外を問わず、医薬品医療機器等法に基づく副作用等報告の要否を検討します。医療機関からの報告は、医薬品の安全対策に資する重要な情報となります。添付文書、患者向医薬品ガイド、リスク管理計画などを定期的に確認し、院内採用薬の運用を更新することも欠かせません。PMDAは医療用医薬品の基本情報として、効能・効果、用法・用量、使用上の注意等を添付文書で公表しています。

参考）医薬品に関する情報
適用外使用・適応外使用の実務で最も避けたいのは、承認外である事実を見落とすこと、保険・救済制度を一律に断定すること、根拠の不確実性を患者に伝えないこと、そして投与後の評価を行わないことです。添付文書、ガイドライン、行政通知、院内手順をつなげ、患者ごとの利益・不利益を記録可能な形で判断することが、医療安全と説明責任の両立につながります。

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