フィブラートとスタチン併用効果とリスク腎機能筋症状

フィブラートスタチン併用

フィブラートとスタチン併用の要点

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対象患者

高LDL-C＋高TG・低HDLの混合型脂質異常症でスタチン単剤ではTG管理不十分な患者

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最大リスク

横紋筋融解症（スタチン単独の約13倍：0.44→5.98例/1万人/年）

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腎機能基準

eGFR 30未満は禁忌、30-50は慎重投与、Ccr基準で管理

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フィブラートスタチン併用

フィブラートとスタチン併用の適応患者と脂質プロファイル改善効果

スタチンとフィブラートの併用が必要となるのは、高LDL-C血症と高TG血症を合併した混合型脂質異常症患者で、スタチンを投与してもTGの管理目標が達成できないケースです。

参考）スタチンとフィブラート、併用が必要な患者とは：日経DI

日本動脈硬化学会理事長の山下静也氏（りんくう総合医療センター病院長）は、「高LDL-C血症と高TG血症を合併した患者で、スタチンを投与してもTGの管理目標が達成できない患者」が併用の適応になると明確に説明しています。

脂質異常症では、LDL-C値とTG値は高いほど、HDL-C値は低いほど冠動脈疾患の発症頻度が高くなります。これらを是正することは、心血管イベントの発症を抑制する上で極めて重要です。

混合型の患者の治療では、まずスタチンを処方して様子を見るのがスタンダードです。スタチンはLDL-C値の強力な低下効果に加えて、弱いながらもTG値の低下効果を有しています。しかし、スタチンだけではTG値が目標値まで下がらないことも少なくありません。

この状態について「残余リスクという言葉が使われるが、"残余"ではなく、しっかり治療すべき本質的なリスク」と山下氏は強調しています。TG値の低下効果を有する薬剤としてはニコチン酸誘導体、ω3系多価不飽和脂肪酸もありますが、現在のところTG低下効果の高いフィブラート系薬が第一選択薬とされています。

特に2型糖尿病患者では、LDL-Cの上昇は比較的軽微であり、むしろ高TG血症、低HDL-C血症が顕著に現れる傾向があります。このためLDL-Cをスタチンで低下させたとしても、高TG血症、低HDL-C血症は残存することになります。

参考）スタチンとフィブラートの併用について (糖尿病診療マスター …

家族性複合高脂血症は100～200人に1人が罹患する頻度の高い疾患で、TGとLDL-Cが共に著明高値を示します。スタチン単独、フィブラート単独では完全な脂質管理は困難であるため、併用療法の検討が必要となる症例が一定数存在します。

フィブラートとスタチン併用の腎機能基準と投与制限

2018年10月、厚生労働省はスタチンとフィブラートの併用について、腎機能の臨床検査値に異常が認められる患者については「原則禁忌」から削除し「重要な基本的注意」とする添付文書の改訂を行うよう指示しました。

参考）「スタチン」「フィブラート」併用の原則禁忌が解除　腎機能低下…

改訂後の添付文書には、「腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状(筋肉痛、脱力感)の発現、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。」と記載されています。

腎機能別の具体的な基準は以下の通りです。

eGFR 30mL/min/1.73㎡未満：禁忌
eGFR 30-50mL/min/1.73㎡：慎重投与（減量または投与間隔延長）
eGFR 50mL/min/1.73㎡以上：通常投与可能（定期モニタリング必要）

参考）https://magazine.pha-net.jp/group/pharmacy_notes_report_27/

血清クレアチニン値（Scr）による基準。

Scr 2.5mg/dL以上：禁忌（フェノフィブラート）
Scr 2.0mg/dL以上：禁忌（ベザフィブラート）
Scr 1.5mg/dL以上：慎重投与（減量検討）

参考）https://gifu-min.jp/midori/document/576/sisitu8.pdf

クレアチニンクリアランス（Ccr）による基準。

Ccr 30mL/min未満：投与中止推奨
Ccr 30-50mL/min：慎重投与
Ccr 50mL/min以上：通常投与可能（定期モニタリング）

重要な点として、eGFRでは低体重の人の腎機能低下を見逃す恐れがあるため、Ccrを基準とする必要があります。推定Ccr不明の時はeGFR 50以下で保険薬局より情報提供を行うことが推奨されています。

腎排泄型のフィブラート（フェノフィブラートやベザフィブラート）では腎機能低下時に血中濃度が上昇しやすく、スタチン併用時は筋障害リスクに注意が必要です。

参考）https://pharmacist.m3.com/column/byouki_kusuri/7358

フィブラートとスタチン併用の筋症状リスクと横紋筋融解症予防策

フィブラート系薬剤とスタチンの併用は、横紋筋融解症のリスクを著しく増加させることが知られています。厚生労働省の資料によると、スタチン単独での横紋筋融解症発現率は10,000例あたり0.44例/年であるのに対し、フィブラート併用では5.98例/年と約13倍に増加します。

参考）スタチン横紋筋融解症代替薬の選択と治療戦略

スタチン服用者5万2421例、6年間の横紋筋融解症の発症率はゼロだったという報告もあります。スタチンによる筋症状は10%前後ですが、プラセボでも同様の頻度で認められています。筋肉痛だけでは中止する根拠にはなりません。

参考）【稿本】スタチンとフィブラートの併用、「原則禁忌」はなぜ外れ…

「スタチン不耐に関する診療指針2018」では、CK値4倍未満は継続、4-10倍は筋症状がなければ継続、筋症状があり10倍以上なら中止となるとされています。

ACCORD Lipid試験の安全性データでは、クレアチニンキナーゼが10倍以上に上昇した症例は、フェノフィブラート群で10人（0.4％）、プラセボ群で9人（0.3％）で有意差がみられませんでした。2群間で大きな差はみられず、安全性に問題ないことが確認されています。

参考）https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=38732

横紋筋融解症の早期発見のポイント。

自覚症状：筋肉痛、脱力感、褐色尿
検査値：CK（CPK）上昇、血中・尿中ミオグロビン上昇、血清クレアチニン上昇
受診タイミング：筋症状出現時、尿色変化時、CK値10倍以上上昇時

参考）スタチンの副作用で筋肉痛が起きたら？横紋筋融解症の兆候と早期…

安全な服薬継続のための対策。

定期的に腎機能検査（Ccr、eGFR、Scr）を実施
CK値を定期的に測定（特に併用開始後3ヶ月は頻回に）
患者に筋症状・尿色変化の自覚を促す
腎機能低下時は速やかに減量または投与中止を検討

フィブラートとスタチン併用糖尿病心血管イベント ACCORD試験の知見

ACCORD Lipid試験は、2型糖尿病患者に対するスタチン+フェノフィブラートの併用が、スタチン単剤の治療と比べて心血管イベントの発症を抑制できるか検討した初めての試験です。

対象は、冠動脈疾患の高リスク患者（症候性・無症候性の冠動脈疾患の合併、2つ以上の心血管イベント発症リスク）な持続性2型糖尿病患者5518人でした。

その結果、主要評価項目の発症率は、フェノフィブラート群では2.2％/年だったのに対し、プラセボ群では2.4％/年で、2群間に有意差は見られませんでした（ハザード比：0.92（95％CI：0.79～1.08）、P値＝0.32）。

年間死亡率も、フェノフィブラート群で1.5％、プラセボ群では1.6％で、2群間に有意差はみられませんでした。

試験結果を報告したGinsberg教授は、「この結果は、HDL-CとTGが正常範囲内に近い大半の2型糖尿病患者に対する心血管イベントの発症抑制効果を目指したフェノフィブラート+シンバスタチンの投与を支持しない」とコメントしています。

ただし、高TG低HDL-Cの患者（TG≧204mg/dL、HDL-C≦34mg/dL）に絞って治療効果をみると、フェノフィブラート群では12.37％（485人）、プラセボ群で17.32％（456人）で、フェノフィブラート群で心血管イベントの発症を抑制する傾向がみられました（P値＝0.0567）。

この結果は、TGが高くHDL-Cが低い特定のサブグループでは、スタチン/フィブラートの併用が心血管イベント抑制に寄与する可能性を示唆しています。

参考）スタチンとフィブラートによる併用療法は、アテローム性混合脂質…

2型糖尿病（T2DM）は心血管疾患（CVD）の発症と進行に関連しています。スタチンは主に低密度リポタンパク質コレステロールのレベルを低下させ、CVDリスクを低下させることにより、脂質異常症の管理において確立された有効性を持っています。

CVDリスクの低下のスタチンを介した利益にもかかわらず、特に高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）値を有するT2DM患者では、残留CVDリスクが残っています。フィブラートはTGレベルの低下、HDL-C濃度を増加させ、他の多くのアテローム性動脈硬化症関連の変数を改善します。

フィブラート/スタチンの同時投与は、混合脂質異常症患者の全体的なリポタンパク質プロファイルを改善し、スタチン療法中の残留CVDリスクを減らす可能性があります。ただし、T2DM患者のCVD転帰に対するスタチン/フィブラートの組み合わせの影響に関するデータは限られています。

フィブラートとスタチン併用糖尿病網膜症進行抑制意外な効果

ACCORD試験で明らかになった意外な事実として、スタチン/フィブラート併用療法が糖尿病網膜症の進行を抑制する効果を持つことが挙げられます。

参考）https://www.jds.or.jp/uploads/files/publications/gl2024/08.pdf

ACCORD Eye研究では、Simvastatin/Fenofibrateの組み合わせが、T2DM患者のスタチン/プラセボ投与と比較して、網膜症の進行率を大幅に減少させました。

ACCORDIONの結果から、フェノフィブラートの中止後は網膜症進行抑制効果が持続しなかったことが示されています。このことから、フィブラートによる網膜症抑制効果は継続投与によって維持される必要があることがわかります。

黄斑症発症抑制についてスタチンの効果は明らかではありませんが、フィブラートによる網膜症進行抑制効果は複数の研究で確認されています。

日本糖尿病学会の糖尿病網膜症診療ガイドライン（第1版）でも、フィブラートによる網膜症進行抑制効果について言及されています。

参考）https://www.nichigan.or.jp/Portals/0/resources/member/guideline/diabetic_retinopathy.pdf

フィブラートとスタチン併用実務フローと定期モニタリング

フィブラート追加処方時の実務フローは以下の通りです：

1. TG高値を確認：空腹時TG 150mg/dL以上、特に200mg/dL以上で併用を検討
2. 生活習慣の確認：食事内容（糖質・脂質）、アルコールの摂取、体重増加、二次性原因（DMコントロール不良など）
3. 腎機能（Ccr・Scr）確認：eGFR 30未満は禁忌、30-50は慎重投与
4. 併用可否判断：腎機能、年齢、併用薬を総合的に評価
5. 筋症状フォロー（CK測定を含む）：特にスタチン併用時は注意

定期モニタリングの頻度。