イミプラミン 作用機序 と 三環系抗うつ薬 受容体 結合

イミプラミン 作用機序

イミプラミン 作用機序 の基本：モノアミン再取り込み阻害

イミプラミンは、脳内におけるノルアドレナリン（NA）およびセロトニン（5-HT）の神経終末への再取り込みを阻害する三環系抗うつ薬です。 この作用により、シナプス間隙に放出されたこれらの神経伝達物質が前シナプスニューロンへ再び取り込まれることが抑制され、シナプス間隙におけるモノアミン濃度が上昇します。

参考）https://www.pmda.go.jp/drugs/2009/P200900035/17005000_22100AMX01823_B101_2.pdf

シナプス間隙におけるセロトニン濃度は投与開始後24時間以内に約150-200%まで上昇し、ノルアドレナリン濃度も基準値から約130-180%の範囲で増加することが臨床研究により確認されています。

参考）イミプラミン（トフラニール） ＆#8211; 代謝疾患治療薬…

このモノアミン濃度の上昇が、うつ病の病因を脳内のノルアドレナリン及びセロトニン濃度の低下に起因すると考える「モノアミン仮説」の根拠となり、1960年代に提唱されるようになりました。 ただし、モノアミン取込み阻害作用と抗うつ作用の関連については不明な点も多く、確実な作用を示すが作用発現までに時間を要するという特徴があります。

イミプラミン 作用機序 と 受容体 結合：多面的な薬理作用

主な受容体結合特性は以下の通りです。

• ムスカリン性アセチルコリン受容体遮断：抗コリン作用（口渇、便秘、排尿困難、眼内圧亢進、視調節障害）

参考）トフラニール［イミプラミン］作用機序、特徴、副作用

• H1ヒスタミン受容体遮断：眠気、体重増加

これらの受容体遮断作用は、イミプラミンが「dirty drug（多面的に作用する薬物）」と呼ばれる理由であり、現代のSSRIやSNRIと比較して副作用プロファイルが異なる主要原因です。

意外な事実として、イミプラミンはσ1受容体（Sig1R）にも結合することが報告されています。 σ1受容体は神経保護作用や疼痛調節に関与する受容体で、イミプラミンのKi値は約268±20 nMと報告されています。 この結合が神経障害性疼痛への効果や、うつ病以外の適応外使用における鎮痛効果に関与している可能性が示唆されています。

参考）https://jsbmg.jp/backnumber/pdf/BG41-3/41-3-5.pdf

イミプラミン 作用機序 と 代謝物 デシプラミン：活性代謝物の薬理

イミプラミンの薬理作用を理解する上で、代謝物デシプラミンの存在は不可欠です。イミプラミンは肝臓で主にCYP2C19によるN-脱メチル化を受けて、活性代謝物であるデシプラミンに変換されます。

参考）https://smpdb.ca/view/SMP0000625

デシプラミンの薬理特性。

• 鎮静作用・抗うつ作用：イミプラミンと同様

参考）http://www.yakugakugakusyuu.com/94-155a_taisya.html

• ノルアドレナリン再取り込み阻害作用：イミプラミンより強い

• 血漿中半減期：イミプラミン9-20時間に対し、デシプラミン13-61時間（外国人データ）

参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00001871.pdf

各種抗うつ剤の脳内（ラット）での5-HT及びNA取り込み阻害の比〔ED50（NA）/ED50（5-HT）〕を比較すると、イミプラミンは両者に作用するがNA取り込み阻害がより強く、代謝物デシプラミンではNA取り込み阻害はさらに強くなります。

参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/medical_interview/IF00003411.pdf

この代謝特性により、イミプラミンの臨床効果は未変化体とデシプラミンの両者によって発現していると考えられます。経口投与の場合、筋肉内投与に比べデシプラミンに代謝される率が高く、連続経口投与で血中濃度が安定します。

また、イミプラミンとデシプラミンのCYP2D6による代謝物の2-ヒドロキシ体も、イミプラミンの未変化体と同程度のノルアドレナリン及びセロトニン再取り込み阻害作用を示すことが報告されています。

イミプラミン 作用機序 と 適応外 使用：神経因性疼痛への臨床応用

イミプラミンの承認適応は「うつ病・うつ状態・遺尿症」ですが、臨床現場では適応外使用として神経障害性疼痛（神経因性疼痛）に対して処方されるケースが認められています。

参考）塩酸イミプラミンの効能・作用・副作用

日本疼痛学会のガイドラインでは、イミプラミンはアミトリプチリンと同じ三級アミンTCAであり、神経障害性疼痛に有効であると明記されています。 RCT（無作為化比較試験）で鎮痛効果が報告されており、慢性疼痛に伴ううつ症状に対し一部で適応外使用が認められています。

参考）287 イミプラミン塩酸塩②（麻酔科28）｜社会保険診療報酬…

神経障害性疼痛に対するイミプラミンの作用機序。

• 下行性疼痛抑制系の増強：ノルアドレナリンとセロトニンの再取り込み阻害により、脳から脊髄への下行性疼痛抑制経路が活性化

参考）https://www.jspc.gr.jp/Contents/public/pdf/shi-guide08_11.pdf

• σ1受容体結合：前述の通り、σ1受容体への結合が疼痛調節に関与

• 抗コリン作用：膀胱の筋肉を緩める作用が、過活動膀胱や間質性膀胱炎に伴う疼痛にも効果を示す可能性

参考）トフラニール（イミプラミン） ＆#8211; 心のクリニック…

原則として、「イミプラミン塩酸塩【内服薬】」を「末梢性神経障害性疼痛」に対して処方した場合、当該使用事例を審査上認めるという扱いになっています。

イミプラミン 作用機序 と 薬物相互作用：CYP酵素系による代謝

イミプラミンの薬物動態を理解する上で、CYP酵素系による代謝経路は重要な知識です。イミプラミンは以下のCYP酵素によって代謝されます。

• CYP2C19：N-脱メチル化によりデシプラミンへ変換

• CYP2D6：水酸化により2-ヒドロキシ体へ変換

• CYP1A2、CYP3A4：N-脱メチル化に関与

CYP2D6の遺伝的多型が関与するイミプラミンのPM（poor metabolizer：代謝不良者）では、活性代謝物であるデシプラミンの生成が増大する可能性があります。

参考）https://yakugakugakusyuu.com/95-156d_taisya.html

高齢者における薬物動態の特徴として、チトクロムP450酵素系を介する多くの薬物の全体的な肝代謝は加齢とともに低下し、イミプラミンを含む向精神薬では典型的にクリアランスが30-40%低下します。 このため、高齢者では投与量の減量が必要となる場合があります。

参考）高齢者における薬物動態 - 20. 老年医学 - MSDマニ…

薬物相互作用の観点から、イミプラミンは以下の薬剤と注意が必要です。

• CYP2D6阻害薬（フルオキセチン、パロキセチンなど）：イミプラミンの血中濃度上昇
• CYP2C19阻害薬（オメプラゾールなど）：デシプラミン生成の減少
• 抗コリン作用を持つ薬剤：抗コリン作用の相加効果

PMDA 医薬品添付文書：イミプラミン塩酸塩の作用機序と薬効薬理

JAPIC 医薬品インタビューフォーム：トフラニールの詳細な薬理作用

日本疼痛学会ガイドライン：神経障害性疼痛に対するイミプラミンの適応外使用

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