リオシグアト作用機序と肺高血圧症治療

リオシグアト作用機序と肺高血圧症

リオシグアト作用機序：NO-sGC-cGMP経路を再確認する

リオシグアトは、可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylate cyclase：sGC）刺激薬に分類される肺高血圧症治療薬である。肺血管内皮細胞で産生される一酸化窒素（nitric oxide：NO）から、sGC、環状グアノシン一リン酸（cyclic guanosine monophosphate：cGMP）へ至るシグナル伝達経路を標的とする。

生理的には、内皮由来NOが血管平滑筋細胞内のsGCを活性化し、cGMP産生を増やす。cGMPは細胞内カルシウム動態などに作用し、血管平滑筋の弛緩、すなわち血管拡張をもたらす。肺動脈性肺高血圧症（PAH）や慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）では、このNO-sGC-cGMP経路の機能低下が病態の一部に関与すると考えられている。

リオシグアトの特徴は、単にcGMPの分解を抑える薬剤ではなく、cGMPを作る側の酵素であるsGCに働きかける点にある。電子添文では、内因性NOに対するsGCの感受性を高める作用と、NO非依存的にsGCを直接刺激する作用という、2つの機序を通じてcGMP産生を促進すると説明されている。

したがって、リオシグアトは「NOが存在する状況ではNOの作用を活かし、NOが不足する状況でもsGCを直接動かす」薬剤と理解すると整理しやすい。NO産生やNO利用能の低下が想定される肺高血圧症の病態に対し、シグナルの入口付近を補完する設計である。

作用の流れは以下のようにまとめられる。

• 肺血管内皮由来のNOがsGCを活性化する
• リオシグアトがNO-sGCの結合を安定化し、NO感受性を高める
• リオシグアトがNO非依存的にもsGCを直接刺激する
• sGC活性化によりcGMP産生が増加する
• 肺血管平滑筋の弛緩を通じて肺血管抵抗低下に寄与する

PMDAの承認審査資料では、リオシグアト単独でcGMP濃度を増加させること、NOとの併用でcGMP増加が相乗的にみられることが示されている。これは二重の作用機序を薬理学的に裏付ける所見である。

リオシグアトの非臨床作用機序、NOへの感受性増強とNO非依存的sGC刺激の根拠は、以下のPMDA審査資料で確認できる。
PMDA：アデムパス審査報告書・非臨床試験の概要

リオシグアト作用機序とPAH・CTEPHの治療上の位置付け

リオシグアトは、日本ではPAHおよびCTEPHに用いられる。両疾患はともに肺高血圧症を呈するが、病態と治療戦略は同一ではない。PAHでは肺小動脈の収縮・リモデリング・内皮機能異常が、CTEPHでは器質化血栓による肺動脈閉塞と末梢肺血管病変が重要となる。

CTEPHでは、肺動脈血栓内膜摘除術（pulmonary endarterectomy：PEA）が根治を目指す治療の中心となる。手術適応外、手術後も肺高血圧症が残存・再発した症例、あるいはバルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty：BPA）を含む集学的治療で薬物療法が必要な場面において、リオシグアトが検討される。

重要なのは、リオシグアトが「血栓を溶かす薬」ではないことである。CTEPHに対して用いられる理由は、閉塞していない末梢肺血管における血管収縮や微小血管病変に関わる肺血管抵抗を、NO-sGC-cGMP経路を介して低下させるためである。抗凝固療法、PEA、BPAの代替として単純に置き換えるのではなく、病変分布と治療可能性を専門施設で評価したうえで位置付ける必要がある。

CHEST-1試験では、手術不能CTEPHまたはPEA後に残存・再発した肺高血圧症患者において、16週時点の6分間歩行距離はリオシグアト群で平均39m増加し、プラセボ群では平均6m低下した。群間差は46mであり、肺血管抵抗もリオシグアト群で低下した。運動耐容能のみでなく、肺循環負荷への作用を示す代表的な臨床試験として押さえておきたい。

CHEST-1試験の日本語抄録では、16週時の6分間歩行距離と肺血管抵抗の結果を確認できる。
NEJM日本国内版：慢性血栓塞栓性肺高血圧症に対するリオシグアト

PAHでは、治療標的としてエンドセリン経路、NO経路、プロスタサイクリン経路が知られる。リオシグアトはNO経路に位置付けられるが、治療選択はWHO機能分類、リスク評価、併存疾患、血圧、臓器機能、既存治療、専門施設での評価を統合して決める。作用機序が明確であっても、薬剤単独の機序だけで治療強度や併用可否を判断しないことが重要である。

リオシグアト作用機序とPDE5阻害薬の違い

リオシグアトとPDE5阻害薬は、いずれもNO-sGC-cGMP経路に関係するため混同されやすい。しかし、主な作用点は異なる。

項目	リオシグアト	PDE5阻害薬
薬効分類	sGC刺激薬	PDE5阻害薬
主な作用点	cGMPを産生するsGCを刺激	cGMPを分解するPDE5を阻害
NOとの関係	NO感受性を増強し、NO非依存的にもsGCを刺激	既に産生されたcGMPの分解を抑制
cGMPへの作用	産生促進	分解抑制
併用	PDE5阻害薬との併用は禁忌	リオシグアトとの併用は禁忌

PDE5阻害薬は、cGMPを分解する酵素PDE5を阻害することで細胞内cGMP濃度を維持・上昇させる。対してリオシグアトは、上流にあるsGCを刺激し、cGMP産生そのものを増やす。両者とも結果として血管平滑筋弛緩につながるが、薬理学的な入口は異なる。

この違いは、NO不足が疑われる病態を考えるうえで重要である。PDE5阻害薬は、分解を抑えるべきcGMPが産生されていることが前提となる。一方、リオシグアトはNOが低下した条件でもsGCを直接刺激し得るため、NOシグナルの利用可能性が低い場面でもcGMP産生を促進できるという理論的特徴を持つ。

ただし、これはPDE5阻害薬より常に優れていることを意味しない。PAHの治療薬選択は、個別患者のリスク、治療歴、忍容性、血圧、右心機能、併用療法を踏まえた専門的判断が必要である。特に、PDE5阻害薬で効果が不十分であれば自己判断で重ねるのではなく、切替えを含む治療戦略として評価する。

リオシグアトとPDE5阻害薬の併用が禁忌となるのは、cGMPの産生促進と分解抑制が重なり、血管拡張作用が過大となるためである。重篤な低血圧や失神につながるおそれがあるため、処方確認、持参薬確認、他院処方の照合時には、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなどの見落としを防ぐ。

リオシグアト作用機序からみる禁忌・相互作用と低血圧

リオシグアトの安全性確認では、「cGMP経路を増強する薬剤が重なるか」を軸に考えると実務上わかりやすい。禁忌となる代表例は、硝酸剤またはNO供与剤、およびPDE5阻害薬である。

• 硝酸剤：ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど
• NO供与剤：亜硝酸アミル、ニコランジルなど
• PDE5阻害薬：シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなど
• 他のsGC刺激薬を投与中の患者

硝酸剤やNO供与剤は、NO供給を介してsGCを活性化する。そこにリオシグアトが加わると、NOへの感受性増強とsGC直接刺激が重なり、血圧低下が過度になる可能性がある。PDE5阻害薬との組合せでは、リオシグアトが増やしたcGMPの分解まで抑えられるため、同様に薬力学的な相加・相乗作用が問題となる。

なお、肺高血圧症治療では薬剤名だけでなく、別適応で処方された薬剤の確認が欠かせない。たとえばPDE5阻害薬はPAH以外にも使用されることがあり、硝酸薬やニコランジルは狭心症治療で使用され得る。問診で「ED治療薬の使用はありますか」といった確認が必要となる場面もあるが、患者の心理的負担に配慮し、使用目的を問わず薬剤名・お薬手帳・処方情報で客観的に確認する姿勢が望ましい。

低血圧、めまい、失神は、作用機序から予測できる重要なリスクである。投与開始時や用量調整時には血圧、起立時症状、転倒リスク、脱水、利尿薬併用、降圧薬併用を確認する。症状が「肺高血圧症の悪化」「不整脈」「薬剤性低血圧」のいずれによるものかは、訴えだけでは判別できないため、急な失神、胸痛、呼吸困難増悪などには迅速な評価が必要である。

禁忌、相互作用、腎・肝機能障害などの安全性情報は、最新の電子添文および医療従事者向け製品情報で確認する。
MSD Connect：アデムパス製品基本Q&A

リオシグアト作用機序と喫煙：CYP1A1誘導という見落としやすい視点

リオシグアトを理解する際、肺血管拡張作用や併用禁忌に注目が集まりやすい。一方で、医療現場で見落としやすいのが喫煙状態の変化である。リオシグアトは主としてCYP1A1、CYP3A、CYP2C8、CYP2J2などの関与を受けて代謝されるが、喫煙はCYP1A1を誘導し、曝露量に影響し得る。

医薬品インタビューフォームでは、喫煙者における血漿中リオシグアト濃度は非喫煙者より50～60％低下したとされ、その原因としてCYP1A1誘導が考えられている。これは、服薬アドヒアランスが良好であるにもかかわらず薬物曝露が変わり得る、意外に重要な情報である。

ここで特に注意すべきは、喫煙者が禁煙した場合である。禁煙は健康上きわめて望ましいが、CYP1A1誘導が弱まれば、同じ投与量でもリオシグアト濃度が相対的に上昇する可能性がある。反対に、禁煙後に喫煙を再開すれば曝露低下が懸念される。したがって、喫煙状況は初回問診だけでなく、定期的に確認すべき投薬情報といえる。

問診・服薬指導では、紙巻きたばこだけに限定せず、加熱式たばこ、電子たばこ、禁煙補助薬の使用状況も含めて確認する。ただし、製品ごとの薬物動態への影響を一律に扱わず、喫煙形態の変更や禁煙開始時には処方医・薬剤師へ共有し、血圧、症状、有害事象、治療効果を総合的に観察することが重要である。

リオシグアトの投与量は通常、低用量から開始して血圧および忍容性をみながら段階的に調整される。薬物濃度だけを根拠に患者自身が増減量することは避けるべきであり、喫煙状況の変化も含めて専門医療機関と連携した管理が必要である。

喫煙者でのリオシグアト血中濃度低下とCYP1A1誘導については、以下のインタビューフォームに記載されている。
アデムパス錠 医薬品インタビューフォーム

リオシグアトは、NO-sGC-cGMP経路を「産生側」から活性化するsGC刺激薬である。NOへの感受性増強とNO非依存的なsGC直接刺激という二重の作用によってcGMP産生を促し、肺血管平滑筋弛緩と肺血管抵抗低下に寄与する。作用機序を臨床で活かすためには、PAH・CTEPHそれぞれの治療戦略、PDE5阻害薬・硝酸薬との併用禁忌、低血圧、そして喫煙状況による曝露変動を一体として評価する必要がある。

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