エピジェネティクス とは 仕組みと病気への関わり

エピジェネティクス とは

エピジェネティクス（epigenetics）とは、DNAの塩基配列そのものを変化させることなく、遺伝子の「読まれ方（オン・オフ）」を制御し、細胞分裂後もその状態が継承される仕組み、およびその現象を研究する学問領域を指します 。

参考）エピジェネティクスとは？

エピジェネティクスの厳密な定義は「遺伝子（DNA）の配列変化を伴わずに、子孫や分裂後の細胞などに伝達される、その遺伝子機能の変化」とされています 。この仕組みにより、環境要因や生活習慣が遺伝子の働きに影響を与え、疾患リスクや老化プロセスに深く関与することが明らかになってきました 。

エピジェネティクス とは 定義と基本概念

エピジェネティクスという言葉は、ギリシャ語の「epi（上・後に）」と「genetics（遺伝学）」に由来し、「遺伝学の上に成り立つ学問」という意味を持ちます 。1942年にコンラッド・H・ウォディントンによって造語され、当初は「遺伝子がどのようにして表現型を生み出すか」を説明する概念として用いられました 。

参考）https://www.activemotif.jp/epigenetics-101

現在では、より狭義の定義として「DNA塩基配列の変化を伴わない細胞分裂後も継承される遺伝子発現あるいは細胞表現型の変化を研究する学問領域」とされています 。この定義の重要なポイントは以下の3点です。

参考）エピジェネティクス - Wikipedia

• DNA配列変化を伴わない: 遺伝子変異や突然変異とは異なり、DNAの塩基配列そのものは変化しません。

• 細胞分裂後も継承される: エピジェネティックな状態は、細胞が分裂しても娘細胞に受け継がれます。

• 遺伝子発現の変化: どの遺伝子がいつ・どこで・どれだけ発現するかが制御されます。

産総研によるエピジェネティクスのわかりやすい解説

エピジェネティクス とは DNAメチル化の仕組み

DNAメチル化は、エピジェネティックな制御機構の中で最もよく研究されているメカニズムの一つです 。4つの塩基（アデニン、チミン、グアニン、シトシン）の組み合わせの中で、シトシンの次にグアニンが続く配列（CpGジヌクレオチド）のシトシンに、メチル基（-CH₃）が付加され、5-メチルシトシンになる現象を指します 。

参考）エピジェネティクス｜環境儀 No.59｜国立環境研究所

DNAメチル化の主な機能は以下の通りです。

• 転写抑制: メチル基が遺伝子のプロモーター領域に付加されると、その遺伝子は「オフ」またはサイレンシングされ、タンパク質の合成が行われなくなります 。

参考）https://genetics.qlife.jp/tutorials/How-Genes-Work/epigenetics

• ゲノムの安定性維持: トランスポゾン（動く遺伝子）の抑制や、ゲノム・インプリント（親由来の遺伝子の選択的発現）に関与します 。

参考）エピジェネティクスの未来：新興技術と臨床応用

• X染色体の不活性化: 女性の細胞では2本のX染色体のうちの1本が不活性化されますが、この過程にもDNAメチル化が重要な役割を果たします 。

DNAメチル化パターンは、細胞の種類や発生段階、さらには環境要因によって動的に変化します。例えば、がん細胞では、がん抑制遺伝子のプロモーター領域で異常な高メチル化が観察され、これらの遺伝子がサイレンシングされることで、細胞の無制限な増殖が引き起こされます 。

参考）エピジェネティクスとは？遺伝子のスイッチを切り替える仕組みを…

DNAメチル化とヒストン修飾の専門家による解説

エピジェネティクス とは ヒストン修飾とクロマチン構造

DNAは細胞核内で、ヒストンと呼ばれるタンパク質に巻き付いて「ヌクレオソーム」という構造を形成し、さらに折りたたまれて「クロマチン」として存在しています 。ヒストン修飾とは、このヒストンタンパク質の尾部に起こる化学的な変化のことで、メチル化・アセチル化・リン酸化・ユビキチン化など多様な修飾が存在します 。

• ヒストンアセチル化: 一般的に遺伝子発現を促進します。アセチル基が付加されると、ヒストンとDNAの結合が緩み、転写因子がDNAにアクセスしやすくなります。

• ヒストンメチル化: 修飾される部位やメチル基の数によって、遺伝子発現を促進する場合と抑制する場合があります。

• ヒストンリン酸化: 細胞周期の調節やDNA損傷応答に関与します。

クロマチンリモデリングは、ATPのエネルギーを利用してヌクレオソームの位置や構成を再編成するプロセスで、エピジェネティックな制御の主要なメカニズムの一つです 。

エピジェネティクス とは がんや生活習慣病との関係

エピジェネティックな異常は、多因子疾患と言われる生活習慣病やがんの発症に深く関与していることが明らかになっています 。

参考）https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/content/000003056.pdf

がんにおけるエピジェネティクス

がん細胞で観察されるエピジェネティックな異常には以下のようなものがあります。

• がん抑制遺伝子のプロモーター過メチル化: p16、BRCA1、MLH1などのがん抑制遺伝子がサイレンシングされます 。

• ゲノム全体の低メチル化: ゲノム不安定性を引き起こし、がんの進行を促進します。

• ヒストン修飾パターンの異常: 遺伝子発現制御の乱れを引き起こします。

生活習慣病におけるエピジェネティクス

胎児期の栄養環境や摂取する食物成分、化学物質などによってエピジェネティックな変化が生じ、成人期の肥満症や2型糖尿病、心血管疾患などの生活習慣病の罹患性に影響を与える可能性が示唆されています 。

例えば、オランダの「飢餓の冬」の研究では、妊娠中に飢餓に曝された母親から生まれた子供は、成人後に肥満や心血管疾患のリスクが高いことが報告されており、これは胎児期の栄養環境がエピジェネティックな変化を誘導した結果と考えられています 。

WHOも推進するエピジェネティクス研究 食による遺伝子のオンオフ

エピジェネティクス とは 臨床応用と治療への展望

エピジェネティクスの理解が深まるにつれ、その臨床応用の可能性が広がっています。

エピジェネティック・バイオマーカー

環境要因（放射線、汚染物質、内分泌かく乱化学物質など）によるエピジェネティックな変化は、発がん初期に生じるだけでなく、バイオマーカー（病気の早期診断や進行・治療状況を客観的に測定し評価する指標）にもなり得ることが実証されています 。

参考）WHOも推進するエピジェネティクス研究 食による遺伝子のオン…

DNAメチル化パターンを解析することで、がんの早期発見や、治療反応性の予測、再発リスクの評価などが可能になります。

エピジェネティック治療薬

エピジェネティックな修飾が可逆的であるという特性を活かして、DNAメチル化阻害剤やヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤などの薬剤が開発され、一部の血液がんや固形がんの治療に承認されています 。

参考）エピジェネティクスとは｜DNA配列を変えずに遺伝子を制御する…

• DNAメチル化阻害剤: アザシチジン、デシタビンなど。骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病の治療に使用されます。

• HDAC阻害剤: ボリノスタット、ロミデプシンなど。T細胞リンパ腫や多発性骨髄腫の治療に使用されます。

CRISPRエピゲノム編集

近年、CRISPR-Cas9システムを応用したエピゲノム編集技術が開発され、特定の遺伝子領域のエピジェネティックな状態を人為的に変化させることが可能になりました 。この技術は、遺伝子配列を変化させずに遺伝子発現を制御できるため、遺伝子治療の新たなアプローチとして期待されています。

エピジェネティック・クロック

DNAメチル化パターンを利用して生物学的年齢を推定する「エピジェネティック・クロック」が開発され、老化研究や寿命予測、健康寿命の延長に向けた研究に活用されています 。

エピジェネティクスの未来：新興技術と臨床応用

エピジェネティクス とは 医療従事者への実践的示唆

エピジェネティクスの知識は、医療従事者の日常診療や研究に以下のような実践的な示唆を与えます。

患者への生活指導

エピジェネティックな変化は環境要因や生活習慣の影響を受けるため、患者に対して以下のような生活指導が重要です。

• 栄養バランスの取れた食事: 葉酸、ビタミンB12、ビタミンB6など、メチル基の供与に関与する栄養素を適切に摂取することが、正常なDNAメチル化パターンの維持に重要です 。

• 禁煙・節酒: タバコやアルコールはエピジェネティックな変化を誘導し、がんリスクを高めます。

• 適度な運動: 運動はエピジェネティックな変化を介して、代謝疾患や心血管疾患のリスクを低下させます。

• ストレス管理: 慢性的なストレスはエピジェネティックな変化を誘導し、精神疾患や免疫機能の低下に関与します。

個別化医療への応用

患者のエピゲノムプロファイルを解析することで、疾患リスクの評価、治療反応性の予測、最適な治療法の選択など、個別化医療の実現に貢献できます 。

研究への応用

エピジェネティクスの研究手法（DNAメチル化解析、ヒストン修飾解析、クロマチンアクセシビリティ解析など）を臨床研究に応用することで、疾患の新たなメカニズムの解明や、治療標的の同定が可能になります 。

参考）エピジェネティクス解析試薬｜遺伝子実験｜【ライフサイエンス】…

医療従事者は、エピジェネティクスの基礎的な知識を身につけ、日常診療や研究に活用することで、患者の予後改善や新たな治療法の開発に貢献できるでしょう。

医学のあゆみ エピジェネティクスと疾患 2020年 272巻1号 1月第1土曜特集[雑誌]