非アルコール性脂肪性肝疾患の原因と病態を解説

非アルコール性脂肪性肝疾患の原因を理解する核心ガイド

非アルコール性脂肪性肝疾患とは何か

非アルコール性脂肪性肝疾患は、従来NAFLD（non-alcoholic fatty liver disease）と呼ばれてきた病態であり、過剰飲酒やウイルス性肝炎などでは説明できない肝脂肪蓄積を示す疾患群です。画像検査や病理所見で脂肪肝を認め、飲酒、薬剤、ウイルス、自己免疫性肝疾患、遺伝・代謝性疾患など、他の主要な脂肪肝・肝障害の原因を十分に検討したうえで評価します。
近年は、代謝異常との結び付きが強いことから、国際的にはMASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease：代謝機能障害関連脂肪性肝疾患）という新しい名称・分類が提案されています。ただし、医療現場、診療情報、既存ガイドライン、患者説明の場ではNAFLDやNASHという用語も広く使用されています。用語の変化にかかわらず、本質は「代謝異常を背景に肝細胞内へ脂肪が蓄積し、患者の一部では炎症と線維化が進む」という点です。
病態は、比較的進行しにくい非アルコール性脂肪肝（NAFL）と、脂肪化に加えて肝細胞傷害および炎症を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に大別されてきました。NASHでは線維化が進行し、肝硬変や肝細胞癌に至る可能性があります。一方で、肝関連イベントだけではなく、心血管疾患、慢性腎臓病、2型糖尿病などの代謝性併存疾患にも目を向ける必要があります。NAFLDは肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧などと密接に関連する慢性肝疾患として位置付けられています。

参考）非アルコール性脂肪性肝疾患/非アルコール性脂肪肝炎：日経メデ…
日本消化器病学会：患者さんとご家族のためのNAFLD/NASHガイド

主因となるインスリン抵抗性と内臓脂肪

非アルコール性脂肪性肝疾患の発症機序の中心には、インスリン抵抗性があります。インスリンが脂肪組織、骨格筋、肝臓で十分に作用しにくくなると、脂肪組織での脂肪分解が抑制されにくくなります。その結果、遊離脂肪酸が門脈系および全身循環を介して肝臓へ流入し、肝細胞内の中性脂肪蓄積が増加します。
肝臓内では、遊離脂肪酸の取り込み増加に加えて、糖質、特に過剰なエネルギー摂取を背景としたde novo lipogenesis（新規脂肪酸合成）が亢進します。さらに、脂肪酸のβ酸化能力の相対的不足、超低比重リポ蛋白（VLDL）としての中性脂肪輸送・分泌の限界が重なることで、肝細胞内に脂質が貯留します。単に「脂肪を食べ過ぎたため」に起こるのではなく、脂肪組織、腸管、骨格筋、膵臓、肝臓の代謝連関が破綻することが重要です。
特に内臓脂肪型肥満では、脂肪組織の慢性炎症、アディポカイン分泌異常、遊離脂肪酸放出の増大が起きやすく、肝脂肪蓄積を促進します。アディポネクチンの低下、腫瘍壊死因子αやインターロイキン6など炎症性サイトカインの増加も、インスリン抵抗性や肝臓の炎症性変化に関与すると考えられています。したがって、BMIのみでリスクを判断せず、腹囲、内臓脂肪、血糖、脂質、血圧、体組成を合わせて把握することが重要です。

食事・運動・生活背景が肝脂肪を増やす過程

エネルギー摂取量が消費量を継続して上回る生活は、体重増加と内臓脂肪蓄積を通じて非アルコール性脂肪性肝疾患の主要な背景となります。精製炭水化物、菓子類、甘味飲料、果糖を多く含む食品・飲料、飽和脂肪酸を多く含む食品などの過剰摂取は、総エネルギー過剰と相まって肝臓での脂肪酸合成や中性脂肪蓄積を促す可能性があります。
果糖は主に肝臓で代謝されるため、多量摂取が続く場合には脂肪新生との関連が問題になります。ただし、患者指導では特定の食品のみを過度に悪者とするよりも、甘味飲料、間食、夜食、早食い、過量飲酒、欠食後の過食といった摂食行動を具体的に確認し、総摂取エネルギーと栄養バランスを現実的に見直すことが重要です。
身体活動不足も重要な要因です。骨格筋は糖および脂質の利用に大きく関与するため、座位時間の長い生活、運動習慣の欠如、加齢や疾患による筋量低下は、インスリン抵抗性を悪化させ得ます。運動は減量が十分に得られない場合でも、肝脂肪量、インスリン感受性、心血管リスクに好影響を及ぼす可能性があるため、食事療法と切り離さずに支援します。

• 糖類を多く含む清涼飲料水、加糖コーヒー飲料、エナジードリンクなどを習慣的に摂取していないか確認する
• 夕食後の間食、夜食、外食頻度、アルコール摂取量を含め、総エネルギー過剰につながる行動を把握する
• 歩数、座位時間、通勤・勤務中の活動量、筋力トレーニングの有無を具体的に聴取する
• 睡眠時無呼吸、睡眠不足、交代勤務など、体重・糖代謝・生活リズムに影響する背景も検討する

飲酒量が診断や病態評価に影響することも忘れてはなりません。非アルコール性脂肪性肝疾患という名称は「アルコールと無関係」という意味ではありません。飲酒は脂肪肝や線維化の評価を複雑にし、代謝異常を背景とする肝障害を悪化させる可能性があります。飲酒歴は「飲む・飲まない」ではなく、種類、1回量、週あたりの頻度、休肝日、過去の多量飲酒歴まで定量的に確認します。

遺伝素因・腸肝相関・二次性要因をどうみるか

非アルコール性脂肪性肝疾患の重症度には個人差があり、生活習慣や肥満だけでは説明できない例があります。遺伝的背景は、肝脂肪蓄積、脂質の取り扱い、炎症、線維化感受性に影響し得ます。代表的にはPNPLA3、TM6SF2、MBOAT7などの遺伝子多型が研究されており、肥満や糖尿病などの環境因子と相互に作用して病態に影響すると考えられています。
臨床では、遺伝子検査を日常診療で一律に実施することよりも、「非肥満であるにもかかわらず脂肪肝が目立つ」「家族内に脂肪肝、肝硬変、肝細胞癌、糖尿病が多い」「生活習慣の改善に比して線維化が進行している」といった背景を捉えることに意義があります。遺伝素因が疑われても、代謝異常の是正、体重管理、飲酒評価、併存疾患の管理という基本方針は変わりません。
腸内細菌叢、腸管バリア、胆汁酸シグナル、腸由来代謝産物などの腸肝相関も、肝臓の脂肪化、炎症、線維化に関与する候補として研究されています。しかし、腸内細菌叢検査の結果のみから個別患者の原因を断定したり、特定のサプリメントや食品だけで治療できると説明したりすることは適切ではありません。現時点では、標準的な栄養・運動介入と代謝性併存疾患管理を優先します。
また、脂肪肝を認めた際には、薬剤性、栄養状態、内分泌・代謝性疾患を含む二次性の原因を見落とさない姿勢が必要です。脂肪肝に関連し得る薬剤の服用歴、急激な体重減少、長期の低栄養、中心静脈栄養、甲状腺機能異常、クッシング症候群、多嚢胞性卵巣症候群などは、患者背景に応じて確認します。脂肪肝と肝逸脱酵素上昇を安易に生活習慣だけへ帰属させず、ウイルス性肝炎、自己免疫性肝疾患、鉄過剰、薬物性肝障害などの鑑別を行うことが安全です。

原因評価から線維化リスク評価へつなげる

非アルコール性脂肪性肝疾患の診療では、原因となる代謝異常を特定することと同時に、肝線維化がどこまで進んでいるかを評価することが重要です。肝脂肪の量やAST・ALTの値だけでは、将来の肝関連イベントを十分に予測できません。とくに進行線維化は肝硬変、肝不全、肝細胞癌のリスクと関係するため、ハイリスク患者を早期に抽出する視点が求められます。
日常診療では、年齢、糖尿病の有無、血小板数、AST、ALTなどを用いるFIB-4 indexが、一次スクリーニングの一つとして活用されます。ただし、FIB-4 indexは単独で確定診断を行う検査ではなく、年齢の影響を受けるほか、急性肝障害、血小板減少を来す他疾患、採血値の変動などを考慮する必要があります。低リスク群では生活習慣および代謝異常の継続管理を行い、中間・高リスク群では腹部超音波、肝硬度測定、追加の非侵襲的線維化評価、肝臓専門医への紹介を検討します。
肝生検は、脂肪化、炎症、肝細胞風船様変性、線維化を組織学的に評価できる一方、侵襲性を伴うため全例に行う検査ではありません。NASHの確定や他疾患との鑑別、非侵襲的評価で高度線維化が疑われる症例などで検討されます。NASHとNAFLの組織学的鑑別において、肝生検が基準となる検査である点は押さえておくべきです。

患者説明では、「肝機能値が正常だから問題がない」「脂肪肝は必ず肝硬変になる」という両極端な表現を避けます。脂肪肝の背景にある糖尿病、脂質異常症、肥満、高血圧、睡眠、運動不足、飲酒を包括的に評価し、線維化リスクに応じてフォローアップの強度を調整することが実践的です。治療の中心は、体重減少、食事・運動療法、糖尿病や脂質異常症などの適切な治療であり、背景にある危険因子を是正することが重要とされています。

参考）https://www.msdmanuals.com/ja-jp/professional/02-%E8%82%9D%E8%83%86%E9%81%93%E7%96%BE%E6%82%A3/%E8%82%9D%E7%96%BE%E6%82%A3%E3%82%92%E6%9C%89%E3%81%99%E3%82%8B%E6%82%A3%E8%80%85%E3%81%B8%E3%81%AE%E3%82%A2%E3%83%97%E3%83%AD%E3%83%BC%E3%83%81/%E9%9D%9E%E3%82%A2%E3%83%AB%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%AB%E6%80%A7%E8%84%82%E8%82%AA%E6%80%A7%E8%82%9D%E7%96%BE%E6%82%A3-nafld

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